Kuby免疫学读书笔记01——造血干细胞

造血干细胞(HSC, Hematopoietic stem cell)

血细胞的起源

造血干细胞位置

• 骨髓(主要)
• 脾和肝(少量)

分裂与分化

• 正常状态
  • 多部份沉默
  • 小部分分裂并分化
  • 分裂得到的daughter cells部分依旧保持分裂分化潜力
  • 另一部分分化为祖细胞，自我更新能力下降，并更倾向于分化为血细胞
• 感染状态和化疗
  • 大量分裂
  • 950rads可以摧毁造血系统
  • 相对较少的造血干细胞可以分裂成足够的造血干细胞
• 分化与不分化的细胞的不同
  • 具有不同的表面标志物
    • Lin Lin-:祖细胞和干细胞
    • CD34
    • Sca-1 Sca-1+:祖细胞和干细胞
    • c-Kit(细胞因子的受体，促进分化) c-Kit+:祖细胞和干细胞
    • Lin-Sca-1+c-Kit+ (LSK)

分类

• 长期造血干细胞(LT-HSC, long-term HSC)

  • 最沉默
  • 多能性最强 pluripotent

• 短期造血干细胞(ST-HSC, short-term HSC)

  • 其次沉默
  • 多能性其次 pluripotent

• 多潜能性祖细胞(MPP, multipotent progenitor)

• 分化过程

一些缩写和一些单词：

common myeloid progenitor CMP

common lymphoid progenitor CLP

innate lymphoid cell ILC

myeloid 骨髓

红细胞(erythrocyte)和巨核细胞(megakaryocyte)不只来自髓系祖细胞(myeloid progenitor)，也来自最早的那批造血干细胞(也就是胚胎发育阶段出现的)

红血球和血小板也可能来自LT-HSC和ST-HSC

分化成淋巴定向多能祖细胞时，fit-3开始表达，而后进一步分化，c-Kit和Sca-1下降，并且开始表达RAG1/2和TdT(参与合成淋巴细胞受体的酶)，此时细胞称为早期淋巴祖细胞(ELP)，其中部分离开骨髓迁移到胸腺成为T细胞祖细胞，剩下的留在骨髓称为B细胞祖细胞。随着白介素-7受体(interleukin-7 receptor, IL-7R)表达上升，ELP分化为共同淋巴祖细胞CLP(c-Kit^lowSca-1^lowIL-7R⁺)，失去髓系潜能。随着分化，原本预激活的基因逐渐被转录因子下调。

区分方法

• 苏木精和伊红 H&E 方法
  • 碱性染料苏木精与嗜碱性粒细胞的核酸结合，染为蓝色
  • 酸性染料伊红与嗜酸性粒细胞的颗粒和细胞质结合，染为粉色

髓系细胞

• 红细胞(erythrocyte / red blood cell)

  • 哺乳动物的前体细胞成红细胞有细胞核，在骨髓里排出其细胞核

  • 不同生物的红细胞大小不同

  • 合成抗菌物质如NO

  • 表面有与抗体结合的受体，结合后会被负责清除红细胞的巨噬细胞识别并吞噬

• 巨核细胞(megakaryocyte)

  • 体型巨大，位于骨髓，生成血小板

  • 血小板无核，负责止血和阻止病原体入侵

• 粒细胞 (经常是第一个对于病原体响应的细胞)

  • 嗜中性粒细胞(neutrophil) (主要的白细胞)

    • 炎症分子如趋化因子会促进分化形成嗜中心粒细胞，该过程称为白细胞增多(leukocytosis)
    • 吞噬(phagocytose)细菌并释放功能性因子

  • 嗜酸性粒细胞(eosinophil)

    • 防御寄生有机体
    • 迁移到寄生虫处分泌微粒，破坏寄生虫细胞膜
    • 小肠最多
    • 哮喘和过敏症状的诱因

  • 嗜碱性粒细胞(basophil)

    • 防御寄生虫，尤其是蠕虫
    • 结合抗体抗原复合物，释放微粒。其中组胺使血管通透，允许免疫细胞通过。而细胞因子募集免疫细胞
    • 组胺是过敏现象的最直接最广泛原因

  • 肥大细胞(mast cell)

    • 对抗寄生虫，过敏的诱因之一
    • 以未分化的状态迁移出骨髓，到达目标组织后成熟
    • 与嗜碱性粒细胞有很多相似之处，但并非同类

  • 共有特征

    • 多叶形状的核

• 释放物质作用

  • 消灭病原体
  • 调节白细胞运输和活性
  • 重塑感染部位组织，使血管通透性变强之类的

• 单核细胞(monocyte) 主要负责调节发炎反应

  • 炎症单核细胞

    • 快速进入感染组织

  • 巡逻单核细胞

    • 在血管上爬行
    • 监测修复
    • 在非感染条件下，储存在组织滞留的单核细胞，抑制而非加剧免疫反应

  • 迁移进组织中的单核细胞会分化为巨噬细胞，参与先天免疫

    • 清除病原体
    • 作为T细胞的pAPC

• 巨噬细胞(macrophage) 主要负责吞噬病原体和感染宿主

  • 组织驻留巨噬细胞

    • 最近的研究认为大部分组织驻留巨噬细胞来源于胚胎细胞，而非通过循环系统达到并被激活的单核细胞

  • 抗体与抗原结合后会加强巨噬细胞对其的吞噬，成为调理作用(opsonization)

• 树突状细胞(dendritic cell) 最重要的抗原呈递细胞

  • 具有类似神经细胞一样树突状结构，用于提高表面积

  • 由于髓系细胞和淋巴谱系细胞发育而来

  • 在淋巴结外捕获侵入者，并处理成熟，接着运送到淋巴结呈递给初始T细胞

    • 吞噬作用
    • 内吞作用
    • 胞饮

  • 滤泡树突状细胞并不来自于造血干细胞(follicular dendritic cell, FDC)，位于淋巴滤泡(聚集有B细胞)附近，负责激活B细胞，并没有专业抗原呈递能力

• 后三种细胞均具有专业抗原呈递能力(professional antigen-presenting cell, pAPC)

pAPC

• 抗原呈递概念
  • 将病原体的多肽呈递给淋巴细胞
  • 所有细胞都具有该能力，但呈递的对象为该细胞的内源蛋白，具有该能力的蛋白为MHC I蛋白，因此若该细胞被感染，MHC I展示的蛋白是对于机体来说的外源蛋白
• 专业抗原呈递的概念
  • 依靠MHC II分子将外援蛋白呈递给辅助T细胞，激活特异性免疫
• 专业抗原呈递细胞的特点
  • 分泌吸引并激活免疫细胞的蛋白
  • 吞噬病原体并分解其蛋白为多肽，通过MHC II将其呈递于细胞表面
  • 同时上调激活T细胞的分子与MHC II共刺激

淋巴细胞

• 作用
  • 获得性免疫的主要组成部分
• 存在地点
  • 大部分位于淋巴
  • 相当一部分位于血液
• 种类
  • B细胞(B lymphocyte, B cell) (B代表骨髓和鸟类的法氏囊，都是B细胞成熟的地点)
    • 被激活的B细胞分为：浆细胞(效应细胞) 和 记忆细胞
    • 成熟的B细胞会在表面表达抗体BCR(B-cell receptor)，与抗原结合
    • 还能通过体细胞高频突变（somatic hypermutation）提升其抗原结合能力，并通过类别转换（class switching）产生多种不同功能类别的抗体
    • 成熟的B细胞也就有专业抗原呈递功能，也是唯一一个非髓系pAPC，通过BCR高效地摄入病原体并将处理得到的病原肽运至细胞表面，同时分泌共刺激分子，激活T细胞
    • 在激活T细胞的同时，成熟的B细胞也会接受T细胞分泌的细胞因子进而分化为浆细胞和记忆细胞
    • 浆细胞会失去表面表达的BCR
  • T细胞(T lymphocyte, T cell)(T代表胸腺)
    • 具有TCR受体，但与BCR不同，并非抗体，而且只能识别被处理并结合在MHC(major histocompatibility complex)(不同类型的糖蛋白)的病原体碎片
    • 分类
      • T_H(T helper)细胞
        • 含 CD4，识别MHC II
        • 识别到MHC-多肽复合体后被激活并分化
          • T_H1 和 T_H17 协调对于胞内病原体的反应
          • T_H2 和 T_FH(T follicular helper cell) 协调对于胞外病原体的反应(如细菌和寄生虫)
        • 各种CD4⁺T_H细胞亚型分泌不同类型的细胞因子集合，协助和激活对于B细胞、T_C细胞、巨噬细胞等参与免疫反应的细胞
        • 还有一类CD4⁺T细胞，T_REG细胞(regulatory T cell)，具有抑制免疫反应的作用，含有CD4和CD25，以及分泌內部转录因子FoxP3
      • T_C(T cytotoxic)细胞
        • 含 CD8，识别MHC I
      • 初始CD8⁺T_C细胞识别MHC-多肽复合体后，激活分化为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte)
      • 初始CD8⁺T_C需要成熟CD4⁺T细胞协助激活
      • 一般CD4⁺:CD8⁺=2:1
  • 自然杀手T细胞 NKT cell(Natural Killer T cell)
    • 具有TCR，但是TCR种类并不多样
    • 特异性识别MHC呈递的脂质和糖脂
    • 释放具有细胞毒性的微粒杀伤细胞
    • 也会释放大量细胞因子增强或抑制免疫反应
  • 固有淋巴细胞(Innate lymphocyte cell, ILC)
    • 分类(基于细胞因子分类)
      • ILC1
        • 自然杀手细胞(cytotoxic natural killer, NK cell) 表达NK1.1表面蛋白
          • 具有多种MHC I受体。对于有MHC I的细胞，NK细胞的受体被结合时，其功能被抑制；对于缺乏MHC I的细胞，NK细胞功能被激活，并释放细胞因子，杀死靶细胞细胞
          • 具有抗体Fc端的受体。由抗体引导，释放细胞因子杀死被感染的细胞，该过程成为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(Antibody-Dependent Cell-mediated cytotoxicity, ADCC)
      • ILC2
      • ILC3
    • 大部分于先天性免疫相关，为第一道防线
• 共有特点
  • 核占比较大，高核质比